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#「閃光時刻」主題征文 二期#

多發(fā)性骨髓瘤（multiple meyloma，MM）是漿細胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞，骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白，游離輕鏈隨尿液排出，病人常伴有貧血、腎衰竭和骨髓瘤髓外侵潤所致的各種損害。骨病、高鈣血癥、腎功能不全、貧血和易發(fā)感染是骨髓瘤最常見和最主要的并發(fā)癥。本文重點介紹骨髓瘤最常見并發(fā)癥的最新病理生理和治療進展。

1 骨病

1.1 溶骨性骨病變

骨損害是由于成骨細胞功能受抑和破骨細胞功能增強，骨吸收增強，骨骼重建受到抑制，導致骨丟失增加，出現彌漫性骨質疏松和溶骨病變。骨髓瘤細胞與骨髓微環(huán)境相互作用在激活破骨細胞及抑制成骨細胞活性中起重要作用。IL-6、IL-1β、血管內皮生長因子、巨噬細胞炎癥蛋白-1α、骨保護素、NF-κB受體活化因子（receptor activator of NFκB，RANK）及其配體（RANKL）等細胞因子均參與骨髓瘤骨病的發(fā)生，這些因子能夠激活破骨細胞，導致骨質疏松、骨質破壞。DKK-1、IL-3和IL-7能抑制MM患者成骨細胞活性。反映成骨作用的骨鈣素和骨特異性的堿性磷酸酶無升高，骨損害部位及其附近均無骨再生現象。骨病是多發(fā)性骨髓瘤的重要表現特點，80%-90%骨髓瘤患者會發(fā)生包括骨痛、溶骨病變、高鈣血癥、病理性骨折和脊髓壓迫在內的骨骼相關并發(fā)癥。

1.2 雙膦酸鹽抑制溶骨

雙膦酸鹽可有效抑制骨質吸收，但不影響骨組織鈣化。氯膦酸鹽、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸都能夠延遲和減低骨髓瘤的骨損害，減輕骨痛，提高日?；顒幽芰蜕钯|量。靜脈注射帕米膦酸二鈉、唑來膦酸或口服氯膦酸鹽是最常使用的的治療方案[1]。雙膦酸鹽的安全性和耐受性良好，但罕見嚴重的腎損害和下頜骨壞**。為降低雙膦酸鹽相關的下頜骨壞**，應將靜脈注射雙膦酸鹽限制在每月1次，共1-2年[2]；如骨髓瘤和有癥狀的骨損害不能得到有效控制，應在利益大于風險的情況下，才可以對MM患者進行個體化的長期使用雙膦酸鹽。使用雙膦酸鹽治療之前，應對患者進行全面的牙科檢查及必要的治療；在使用雙膦酸鹽過程中，應避免創(chuàng)傷性的牙科治療，如有需要，應停止雙膦酸鹽[3]。發(fā)生下頜骨壞**后，應停止雙膦酸鹽治療，如需繼續(xù)使用，應仔細評估風險和利益。經過有效的治療約2/3雙膦酸鹽相關下頜骨壞**患者缺損的粘膜可以治愈[4]。

1.3 高鈣血癥的治療

約15%的骨髓瘤患者會發(fā)生高鈣血癥，主要是由于骨丟失的增加和腎功能損傷所致。雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，但其降低血鈣的最大作用需兩天以上的時間。因此，嚴重和癥狀性的高鈣血癥需要其他治療措施，包括靜脈注射生理鹽水、袢利尿藥和大劑量類固醇的應用，也可以聯合降鈣素?？焖俚目构撬枇鲋委熞彩侵委煾哜}血癥的重要措施。

1.4 骨痛和椎骨骨折的治療

60%-80%的骨髓瘤患者因溶骨性骨損傷、病理性骨折或漿細胞瘤壓迫等誘發(fā)疼痛。撲熱息痛等非甾體類抗炎藥（NSAID）不宜用于骨痛的治療，應使用溫和或強效的阿片樣藥物對骨髓瘤患者的疼痛進行有效控制。對鎮(zhèn)痛缺乏反應的骨損傷可以進行局部放療，但是，放射治療不能增加骨強度，在放射區(qū)域會產生**性的骨髓損傷。經皮椎體成形術能立即緩解疼痛和增強錐體強度，但不能恢復錐體高度，這一過程常易發(fā)生骨水泥外滲。球囊后凸成形術可作為經皮椎體成形術的安全替代治療，能降低骨水泥外滲風險，恢復錐體塌陷的高度[5]。

1.5 骨病治療新方法

RANKL與破骨細胞上的RNAK結合后促進破骨細胞的分化、成熟及增強其活性，是調節(jié)破骨細胞骨吸收的關鍵因子，是潛在的治療靶點。狄諾塞麥（denosumab）是RANKL的完全人單克隆抗體，是期望治療骨髓瘤骨病的新藥[6]。硼替佐米、沙利度胺和來那度胺能通過部分降低RANKL生成，抑制破骨細胞生成，此外，硼替佐米能通過**成骨細胞，調節(jié)骨代謝。硼替佐米治療過程中，骨堿性磷酸酶增加，Wnt通路抑制因子DKK-1表達迅速減低。大樣本Ⅲ期VISTA臨床試驗中，與馬法蘭和強的松（MP）組相比，MP聯合硼替佐米（V）組骨損害較輕，進展較慢，對后續(xù)放射治療和雙膦酸鹽治療需要較少，而且，只有VMP組出現了與疾病反應無關的具有放射線證據的骨愈合。

2 腎病

2.1 腎功能損害

由于漿細胞異常增生，產生過多的游離輕鏈，由腎小球濾過，在近端腎小管重吸收、遠端腎小管濃縮，達到一定的濃度后可以在腎小管內凝聚，形成管型，堵塞腎小管。另外，輕鏈在近曲小管重吸收后，在溶酶體內降解后可產生毒性，引起腎小管損害。多發(fā)性骨髓瘤患者多存在高鈣血癥，鈣沉積在腎間質和腎小管，可加重輕鏈引起的腎小管病變。腎功能不全在脫水、高粘滯血癥和腎毒性藥物使用的情況下會進一步惡化。腎衰竭是骨髓瘤的重要并發(fā)癥，與早期病**率增加有關，需要及時和適宜的干預治療。

2.2 支持治療

糾正和去除任何加重多發(fā)性骨髓瘤腎病進展的誘發(fā)因素是治療的首要原則。腎的支持治療包括充分水化，處理高鈣血癥，避免使用NSAID、氨基糖甙類和靜脈造影劑之類的腎毒性藥物[7]。腎功能不全也需要限制雙膦酸鹽的使用劑量。腎損傷越嚴重，持續(xù)的時間越長，腎功能完全恢復的幾率就越低。

2.3抗骨髓瘤治療

除了支持治療以外，及時、高效的抗骨髓瘤治療也是糾正腎功能不全的關鍵。以沙利度胺、來那度胺和硼替佐米為基礎的聯合治療已經取代了傳統的化療。沙利度胺不是通過腎代謝，不需要減少使用劑量，但是來那度胺通過腎進行代謝，為避免血液毒性，需要根據肌酐清除情況減量使用[8]。硼替佐米的代謝與肌酐清除無關，沒有腎**性。硼替佐米不但能夠快速降低有毒的單克隆輕鏈，而且能減少NF-κB介導的腎小管炎癥[9]。因此，以硼替佐米為基礎的治療措施是骨髓瘤腎衰竭的最優(yōu)治療方案。

2.4血漿置換

為減輕血漿中的輕鏈濃度，降低其對腎臟的毒性，可以利用血漿置換清除游離的輕鏈。但目前還沒有針對血漿置換的前瞻性隨機試驗研究。最近，可以清除循環(huán)輕鏈的專用血液透析膜可以獲得使用，前瞻性隨機試驗評價這種膜能否聯合硼替佐米為基礎的治療方案幫助腎臟功能恢復的研究正在進行中 [10]。

3 感染

由于缺乏免疫活性的異常球蛋白分泌增多，而正常免疫球蛋白減少，故易發(fā)生感染。如呼吸道、泌尿道的感染、敗血癥、帶狀皰疹等。在病程的晚期，感染是主要的致**原因。對合并中性粒細胞缺乏的患者，可聯合G-CSF進行治療?？梢远虝菏褂梅Z酮類抗生素預防感染，對高風險患者使用磺胺甲基異惡唑甲氧芐啶片預防肺孢子蟲病[11]。對于多克隆IgG濃度較低、復發(fā)或嚴重感染的患者，可以每月靜脈注射免疫球蛋白預防感染。帶狀皰疹**激活是硼替佐米為基礎治療骨髓瘤的常見并發(fā)癥，可以用抗**措施進行預防[12]。

4 貧血

在初診患者貧血的發(fā)生率達20%-60%，隨著疾病的進展，幾乎所有患者最終均出現貧血。MM所致貧血通常也是正細胞正色素性貧血，其主要原因為大量的骨髓腔被骨髓瘤細胞侵占紅系生成受抑，腎功能受損，化療引起的骨髓抑制及伴發(fā)的自身免疫性溶血、出血等。紅細胞生成**劑（EPO）能增加血紅蛋白濃度，減少為提高生活質量而必需的輸血。血紅蛋白濃度低于10-11g/dl時，可以使用EPO，對鐵缺乏的患者需補充鐵劑。最近，對EPO副作用和其對生存率的潛在不利影響受到關注，降低了其在腫瘤治療中使用的積極性[13]。EPO聯合來那度胺類的免疫調節(jié)劑會增加靜脈血栓的風險，故二者聯合使用時應進行血栓預防 [14]。

5 周圍**變

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生周圍**變的機制主要有骨損傷對神經或神經根的機械性壓迫，病理性骨折，軟組織漿細胞瘤，免疫機制，淀粉樣蛋白沉積和抗骨髓瘤治療。超過20%新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤具有輕度運動感覺性軸索型**。應用包括皮膚活檢檢測皮內大和小神經纖維的神經生理方法，發(fā)現周圍**變發(fā)生率可高達54%[15]。

6 少見并發(fā)癥

6.1 漿細胞瘤

漿細胞瘤是軟組織漿細胞腫瘤，可為單發(fā)或多發(fā)，骨髓中可存在或不存在單克隆漿細胞。單發(fā)性漿細胞瘤起源于骨組織內，好發(fā)于中軸骨，或者出現于骨外部位，主要是頭部或頸部。單發(fā)性漿細胞瘤患者中，25%-70%患者血清或尿中可發(fā)現M蛋白，髓外表現非常低，但可檢測游離輕鏈以提高檢出水平。局部放射治療可以較好控制單發(fā)性漿細胞瘤，達到5cm的腫瘤需要40Gy左右的劑量，而對體積較大、復發(fā)或額外損傷的腫瘤需要系統性的放療[16]。大劑量的預處理治療或高侵襲性的患者易進展為髓外漿細胞瘤。

6.2 漿細胞白血病

漿細胞白血病是以外周血和骨髓中漿細胞明顯增多為其特征，大多漿細胞白血病為多發(fā)性骨髓瘤的終末期表現之一，其特征是外周血漿細胞數量大于2×109/L或循環(huán)漿細胞大于20%。原發(fā)性漿細胞白血病占多發(fā)性骨髓瘤患者中的2%-4%，但繼發(fā)性漿細胞白血病較為常見，是復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的終末期。針對多發(fā)性髓外漿細胞瘤和漿細胞白血病需要使用含新藥的聯合治療，對條件合適患者要進行異基因骨髓移植。

6.3 高粘滯綜合征

高粘滯綜合征是指血液粘稠度顯著增加而引起血液流體動力學的抵抗增加出現的一系列特有的臨床癥狀，表現為因眼底靜脈擴展、局限性狹窄、出血及滲出，引起視力障礙；頭暈、眼花、耳聾、手足麻木及意識障礙；可出現心、肺、腎功能的異常和雷諾現象等。高粘滯綜合征在多發(fā)性骨髓瘤患者中的發(fā)生率約為2%-6%，但發(fā)生于10%-20%的Waldenstrom巨球蛋白血癥的病人[17]。血漿置換聯合抗骨髓瘤治療是治療高粘滯綜合征的最優(yōu)選擇。IgM型骨髓瘤非常少，但其發(fā)生高粘滯血癥和周圍**變的幾率較高，限制了沙利度胺和硼替佐米等有神經毒性藥物的使用。

6.4 AL型淀粉樣變性

淀粉樣物質是一種纖維蛋白樣的物質，它能夠沉積在不同組織，可以通過剛果紅染色檢測。系統性AL淀粉樣變性診斷的平均年齡為65歲，臨床表現根據受累主要臟器的不同而有很大差異?；加泄撬枇鱿嚓P的AL型淀粉樣變性的病人，預后更差。馬法蘭和強的松一直是主要治療藥物，但是結果并不令人滿意。干細胞移植對這種病人有益處，但廣泛的心臟或多器官受累的患者不適用這種治療。目前，新藥已經證實對骨髓瘤和原發(fā)性AL型淀粉樣變性具有好的療效，這為骨髓瘤相關的AL型淀粉樣變性的治療找到了希望。

小編綜合來說，僅僅抗骨髓瘤治療往往是不夠的，支持治療在骨髓瘤的治療過程中具有重要的作用。優(yōu)化的支持治療，能減少骨髓瘤相關并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存質量，為抗骨髓瘤治療創(chuàng)造條件。

參 考 文 獻

[1] Terpos E, Sezer O, Croucher PI, et al. The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Ann Oncol, 2009, 20(8):1303-1317.

[2] Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc, 2006, 81(8): 1047-1053.

[3] Colella G, Campisi G, Fusco V. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper: Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws-2009 update: the need to refine the BRONJ definition. J Oral Maxillofac Surg, 2009, 67(12):2698-2699.

[4] Badros A, Terpos E, Katodritou E, et al. Natural history of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol, 2008, 26(36):5904-5909.

[5] Dudeney S, Lieberman IH, Reinhardt MK, et al. Kyphoplasty in the treatment of osteolytic vertebral compression fractures as a result of multiple myeloma. J Clin Oncol, 2002, 20(9):2382-2387.

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[7] Dimopoulos MA, Kastritis E, Rosinol L, et al. Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia, 2008, 22(8):1485-1493.

[8] Niesvizky R, Naib T, Christos PJ, et al. Lenalidomide-induced myelosuppression is associated with renal dysfunction: a**erse events evaluation of treatment-na?ve patients undergoing front-line lenalidomide and dexamethasone therapy. Br J Haematol, 2007, 138(5):640-643.

[9] Ludwig H, Drach J, Graf H, et al. Reversal of acute renal failure by bortezomib-based chemotherapy in patients with multiple myeloma. Haematologica, 2007, 92(10): 1411-1414.

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[11] Nucci M, Anaissie E. Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents. Clin Infect Dis, 2009, 49(8):1211-1225.

[12] Chanan-Khan A, Sonneveld P, Schuster MW, et al. **ysis of herpes zoster events among bortezomib-treated patients in the phase III APEX study. J Clin Oncol, 2008, 26(29):4784-4790.

[13] Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, et al. Recombinant human erythropoiesis- stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-**ysis of randomised trials. Lancet, 2009, 373(9674): 1532-1542.

[14] Menon SP, Rajkumar SV, Lacy M, et al. Thromboembolic events with lenalidomide-based therapy for multiple myeloma. Cancer, 2008, 112(7):1522-1528.

[15] Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, et al. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma: efficacy, characterization of peripheral neuropathy, and molecular correlations with response and neuropathy. J Clin Oncol, 2009, 27(21): 3518-3525.

[16] Soutar R, Lucraft H, Jackson G, et al. Guidelines on the diagnosis and management of solitary pla**acytoma of bone and solitary extramedullary pla**acytoma. Br J Haematol, 2004, 124(6):717-726.

[17] Mehta J, Singhal S. Hyperviscosity syndrome in pla**a cell dyscrasias. Semin Thromb Hemost, 2003, 29(5):467-471.

拓展知識：

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多發(fā)性骨髓瘤（multiple meyloma，MM）是漿細胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞，骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白，游離輕鏈隨尿液排出，病人常伴有貧血、腎衰竭和骨髓瘤髓外侵潤所致的各種損害。骨病、高鈣血癥、腎功能不全、貧血和易發(fā)感染是骨髓瘤最常見和最主要的并發(fā)癥。本文重點介紹骨髓瘤最常見并發(fā)癥的最新病理生理和治療進展。

1 骨病

1.1 溶骨性骨病變

骨損害是由于成骨細胞功能受抑和破骨細胞功能增強，骨吸收增強，骨骼重建受到抑制，導致骨丟失增加，出現彌漫性骨質疏松和溶骨病變。骨髓瘤細胞與骨髓微環(huán)境相互作用在激活破骨細胞及抑制成骨細胞活性中起重要作用。IL-6、IL-1β、血管內皮生長因子、巨噬細胞炎癥蛋白-1α、骨保護素、NF-κB受體活化因子（receptor activator of NFκB，RANK）及其配體（RANKL）等細胞因子均參與骨髓瘤骨病的發(fā)生，這些因子能夠激活破骨細胞，導致骨質疏松、骨質破壞。DKK-1、IL-3和IL-7能抑制MM患者成骨細胞活性。反映成骨作用的骨鈣素和骨特異性的堿性磷酸酶無升高，骨損害部位及其附近均無骨再生現象。骨病是多發(fā)性骨髓瘤的重要表現特點，80%-90%骨髓瘤患者會發(fā)生包括骨痛、溶骨病變、高鈣血癥、病理性骨折和脊髓壓迫在內的骨骼相關并發(fā)癥。

1.2 雙膦酸鹽抑制溶骨

雙膦酸鹽可有效抑制骨質吸收，但不影響骨組織鈣化。氯膦酸鹽、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸都能夠延遲和減低骨髓瘤的骨損害，減輕骨痛，提高日?；顒幽芰蜕钯|量。靜脈注射帕米膦酸二鈉、唑來膦酸或口服氯膦酸鹽是最常使用的的治療方案[1]。雙膦酸鹽的安全性和耐受性良好，但罕見嚴重的腎損害和下頜骨壞**。為降低雙膦酸鹽相關的下頜骨壞**，應將靜脈注射雙膦酸鹽限制在每月1次，共1-2年[2]；如骨髓瘤和有癥狀的骨損害不能得到有效控制，應在利益大于風險的情況下，才可以對MM患者進行個體化的長期使用雙膦酸鹽。使用雙膦酸鹽治療之前，應對患者進行全面的牙科檢查及必要的治療；在使用雙膦酸鹽過程中，應避免創(chuàng)傷性的牙科治療，如有需要，應停止雙膦酸鹽[3]。發(fā)生下頜骨壞**后，應停止雙膦酸鹽治療，如需繼續(xù)使用，應仔細評估風險和利益。經過有效的治療約2/3雙膦酸鹽相關下頜骨壞**患者缺損的粘膜可以治愈[4]。

1.3 高鈣血癥的治療

約15%的骨髓瘤患者會發(fā)生高鈣血癥，主要是由于骨丟失的增加和腎功能損傷所致。雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，但其降低血鈣的最大作用需兩天以上的時間。因此，嚴重和癥狀性的高鈣血癥需要其他治療措施，包括靜脈注射生理鹽水、袢利尿藥和大劑量類固醇的應用，也可以聯合降鈣素?？焖俚目构撬枇鲋委熞彩侵委煾哜}血癥的重要措施。

1.4 骨痛和椎骨骨折的治療

60%-80%的骨髓瘤患者因溶骨性骨損傷、病理性骨折或漿細胞瘤壓迫等誘發(fā)疼痛。撲熱息痛等非甾體類抗炎藥（NSAID）不宜用于骨痛的治療，應使用溫和或強效的阿片樣藥物對骨髓瘤患者的疼痛進行有效控制。對鎮(zhèn)痛缺乏反應的骨損傷可以進行局部放療，但是，放射治療不能增加骨強度，在放射區(qū)域會產生**性的骨髓損傷。經皮椎體成形術能立即緩解疼痛和增強錐體強度，但不能恢復錐體高度，這一過程常易發(fā)生骨水泥外滲。球囊后凸成形術可作為經皮椎體成形術的安全替代治療，能降低骨水泥外滲風險，恢復錐體塌陷的高度[5]。

1.5 骨病治療新方法

RANKL與破骨細胞上的RNAK結合后促進破骨細胞的分化、成熟及增強其活性，是調節(jié)破骨細胞骨吸收的關鍵因子，是潛在的治療靶點。狄諾塞麥（denosumab）是RANKL的完全人單克隆抗體，是期望治療骨髓瘤骨病的新藥[6]。硼替佐米、沙利度胺和來那度胺能通過部分降低RANKL生成，抑制破骨細胞生成，此外，硼替佐米能通過**成骨細胞，調節(jié)骨代謝。硼替佐米治療過程中，骨堿性磷酸酶增加，Wnt通路抑制因子DKK-1表達迅速減低。大樣本Ⅲ期VISTA臨床試驗中，與馬法蘭和強的松（MP）組相比，MP聯合硼替佐米（V）組骨損害較輕，進展較慢，對后續(xù)放射治療和雙膦酸鹽治療需要較少，而且，只有VMP組出現了與疾病反應無關的具有放射線證據的骨愈合。

2 腎病

2.1 腎功能損害

由于漿細胞異常增生，產生過多的游離輕鏈，由腎小球濾過，在近端腎小管重吸收、遠端腎小管濃縮，達到一定的濃度后可以在腎小管內凝聚，形成管型，堵塞腎小管。另外，輕鏈在近曲小管重吸收后，在溶酶體內降解后可產生毒性，引起腎小管損害。多發(fā)性骨髓瘤患者多存在高鈣血癥，鈣沉積在腎間質和腎小管，可加重輕鏈引起的腎小管病變。腎功能不全在脫水、高粘滯血癥和腎毒性藥物使用的情況下會進一步惡化。腎衰竭是骨髓瘤的重要并發(fā)癥，與早期病**率增加有關，需要及時和適宜的干預治療。

2.2 支持治療

糾正和去除任何加重多發(fā)性骨髓瘤腎病進展的誘發(fā)因素是治療的首要原則。腎的支持治療包括充分水化，處理高鈣血癥，避免使用NSAID、氨基糖甙類和靜脈造影劑之類的腎毒性藥物[7]。腎功能不全也需要限制雙膦酸鹽的使用劑量。腎損傷越嚴重，持續(xù)的時間越長，腎功能完全恢復的幾率就越低。

2.3抗骨髓瘤治療

除了支持治療以外，及時、高效的抗骨髓瘤治療也是糾正腎功能不全的關鍵。以沙利度胺、來那度胺和硼替佐米為基礎的聯合治療已經取代了傳統的化療。沙利度胺不是通過腎代謝，不需要減少使用劑量，但是來那度胺通過腎進行代謝，為避免血液毒性，需要根據肌酐清除情況減量使用[8]。硼替佐米的代謝與肌酐清除無關，沒有腎**性。硼替佐米不但能夠快速降低有毒的單克隆輕鏈，而且能減少NF-κB介導的腎小管炎癥[9]。因此，以硼替佐米為基礎的治療措施是骨髓瘤腎衰竭的最優(yōu)治療方案。

2.4血漿置換

為減輕血漿中的輕鏈濃度，降低其對腎臟的毒性，可以利用血漿置換清除游離的輕鏈。但目前還沒有針對血漿置換的前瞻性隨機試驗研究。最近，可以清除循環(huán)輕鏈的專用血液透析膜可以獲得使用，前瞻性隨機試驗評價這種膜能否聯合硼替佐米為基礎的治療方案幫助腎臟功能恢復的研究正在進行中 [10]。

3 感染

由于缺乏免疫活性的異常球蛋白分泌增多，而正常免疫球蛋白減少，故易發(fā)生感染。如呼吸道、泌尿道的感染、敗血癥、帶狀皰疹等。在病程的晚期，感染是主要的致**原因。對合并中性粒細胞缺乏的患者，可聯合G-CSF進行治療?？梢远虝菏褂梅Z酮類抗生素預防感染，對高風險患者使用磺胺甲基異惡唑甲氧芐啶片預防肺孢子蟲病[11]。對于多克隆IgG濃度較低、復發(fā)或嚴重感染的患者，可以每月靜脈注射免疫球蛋白預防感染。帶狀皰疹**激活是硼替佐米為基礎治療骨髓瘤的常見并發(fā)癥，可以用抗**措施進行預防[12]。

4 貧血

在初診患者貧血的發(fā)生率達20%-60%，隨著疾病的進展，幾乎所有患者最終均出現貧血。MM所致貧血通常也是正細胞正色素性貧血，其主要原因為大量的骨髓腔被骨髓瘤細胞侵占紅系生成受抑，腎功能受損，化療引起的骨髓抑制及伴發(fā)的自身免疫性溶血、出血等。紅細胞生成**劑（EPO）能增加血紅蛋白濃度，減少為提高生活質量而必需的輸血。血紅蛋白濃度低于10-11g/dl時，可以使用EPO，對鐵缺乏的患者需補充鐵劑。最近，對EPO副作用和其對生存率的潛在不利影響受到關注，降低了其在腫瘤治療中使用的積極性[13]。EPO聯合來那度胺類的免疫調節(jié)劑會增加靜脈血栓的風險，故二者聯合使用時應進行血栓預防 [14]。

5 周圍**變

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生周圍**變的機制主要有骨損傷對神經或神經根的機械性壓迫，病理性骨折，軟組織漿細胞瘤，免疫機制，淀粉樣蛋白沉積和抗骨髓瘤治療。超過20%新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤具有輕度運動感覺性軸索型**。應用包括皮膚活檢檢測皮內大和小神經纖維的神經生理方法，發(fā)現周圍**變發(fā)生率可高達54%[15]。

6 少見并發(fā)癥

6.1 漿細胞瘤

漿細胞瘤是軟組織漿細胞腫瘤，可為單發(fā)或多發(fā)，骨髓中可存在或不存在單克隆漿細胞。單發(fā)性漿細胞瘤起源于骨組織內，好發(fā)于中軸骨，或者出現于骨外部位，主要是頭部或頸部。單發(fā)性漿細胞瘤患者中，25%-70%患者血清或尿中可發(fā)現M蛋白，髓外表現非常低，但可檢測游離輕鏈以提高檢出水平。局部放射治療可以較好控制單發(fā)性漿細胞瘤，達到5cm的腫瘤需要40Gy左右的劑量，而對體積較大、復發(fā)或額外損傷的腫瘤需要系統性的放療[16]。大劑量的預處理治療或高侵襲性的患者易進展為髓外漿細胞瘤。

6.2 漿細胞白血病

漿細胞白血病是以外周血和骨髓中漿細胞明顯增多為其特征，大多漿細胞白血病為多發(fā)性骨髓瘤的終末期表現之一，其特征是外周血漿細胞數量大于2×109/L或循環(huán)漿細胞大于20%。原發(fā)性漿細胞白血病占多發(fā)性骨髓瘤患者中的2%-4%，但繼發(fā)性漿細胞白血病較為常見，是復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的終末期。針對多發(fā)性髓外漿細胞瘤和漿細胞白血病需要使用含新藥的聯合治療，對條件合適患者要進行異基因骨髓移植。

6.3 高粘滯綜合征

高粘滯綜合征是指血液粘稠度顯著增加而引起血液流體動力學的抵抗增加出現的一系列特有的臨床癥狀，表現為因眼底靜脈擴展、局限性狹窄、出血及滲出，引起視力障礙；頭暈、眼花、耳聾、手足麻木及意識障礙；可出現心、肺、腎功能的異常和雷諾現象等。高粘滯綜合征在多發(fā)性骨髓瘤患者中的發(fā)生率約為2%-6%，但發(fā)生于10%-20%的Waldenstrom巨球蛋白血癥的病人[17]。血漿置換聯合抗骨髓瘤治療是治療高粘滯綜合征的最優(yōu)選擇。IgM型骨髓瘤非常少，但其發(fā)生高粘滯血癥和周圍**變的幾率較高，限制了沙利度胺和硼替佐米等有神經毒性藥物的使用。

6.4 AL型淀粉樣變性

淀粉樣物質是一種纖維蛋白樣的物質，它能夠沉積在不同組織，可以通過剛果紅染色檢測。系統性AL淀粉樣變性診斷的平均年齡為65歲，臨床表現根據受累主要臟器的不同而有很大差異?；加泄撬枇鱿嚓P的AL型淀粉樣變性的病人，預后更差。馬法蘭和強的松一直是主要治療藥物，但是結果并不令人滿意。干細胞移植對這種病人有益處，但廣泛的心臟或多器官受累的患者不適用這種治療。目前，新藥已經證實對骨髓瘤和原發(fā)性AL型淀粉樣變性具有好的療效，這為骨髓瘤相關的AL型淀粉樣變性的治療找到了希望。

小編綜合來說，僅僅抗骨髓瘤治療往往是不夠的，支持治療在骨髓瘤的治療過程中具有重要的作用。優(yōu)化的支持治療，能減少骨髓瘤相關并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存質量，為抗骨髓瘤治療創(chuàng)造條件。

參 考 文 獻

[1] Terpos E, Sezer O, Croucher PI, et al. The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Ann Oncol, 2009, 20(8):1303-1317.

[2] Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc, 2006, 81(8): 1047-1053.

[3] Colella G, Campisi G, Fusco V. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper: Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws-2009 update: the need to refine the BRONJ definition. J Oral Maxillofac Surg, 2009, 67(12):2698-2699.

[4] Badros A, Terpos E, Katodritou E, et al. Natural history of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol, 2008, 26(36):5904-5909.

[5] Dudeney S, Lieberman IH, Reinhardt MK, et al. Kyphoplasty in the treatment of osteolytic vertebral compression fractures as a result of multiple myeloma. J Clin Oncol, 2002, 20(9):2382-2387.

[6] Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neopla**s after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol, 2009, 27(10):1564-1571.

[7] Dimopoulos MA, Kastritis E, Rosinol L, et al. Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia, 2008, 22(8):1485-1493.

[8] Niesvizky R, Naib T, Christos PJ, et al. Lenalidomide-induced myelosuppression is associated with renal dysfunction: a**erse events evaluation of treatment-na?ve patients undergoing front-line lenalidomide and dexamethasone therapy. Br J Haematol, 2007, 138(5):640-643.

[9] Ludwig H, Drach J, Graf H, et al. Reversal of acute renal failure by bortezomib-based chemotherapy in patients with multiple myeloma. Haematologica, 2007, 92(10): 1411-1414.

[10] Hutchison CA, Bradwell AR, Cook M, et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4(4):745-754.

[11] Nucci M, Anaissie E. Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents. Clin Infect Dis, 2009, 49(8):1211-1225.

[12] Chanan-Khan A, Sonneveld P, Schuster MW, et al. **ysis of herpes zoster events among bortezomib-treated patients in the phase III APEX study. J Clin Oncol, 2008, 26(29):4784-4790.

[13] Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, et al. Recombinant human erythropoiesis- stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-**ysis of randomised trials. Lancet, 2009, 373(9674): 1532-1542.

[14] Menon SP, Rajkumar SV, Lacy M, et al. Thromboembolic events with lenalidomide-based therapy for multiple myeloma. Cancer, 2008, 112(7):1522-1528.

[15] Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, et al. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma: efficacy, characterization of peripheral neuropathy, and molecular correlations with response and neuropathy. J Clin Oncol, 2009, 27(21): 3518-3525.

[16] Soutar R, Lucraft H, Jackson G, et al. Guidelines on the diagnosis and management of solitary pla**acytoma of bone and solitary extramedullary pla**acytoma. Br J Haematol, 2004, 124(6):717-726.

[17] Mehta J, Singhal S. Hyperviscosity syndrome in pla**a cell dyscrasias. Semin Thromb Hemost, 2003, 29(5):467-471.

拓展知識：

前沿拓展：

ca1571

請問你說的這個是你上qq的時候別人給你發(fā)過來的嗎？ 如果是 那么這個可能是圖片的代碼

#「閃光時刻」主題征文 二期#

多發(fā)性骨髓瘤（multiple meyloma，MM）是漿細胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞，骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白，游離輕鏈隨尿液排出，病人常伴有貧血、腎衰竭和骨髓瘤髓外侵潤所致的各種損害。骨病、高鈣血癥、腎功能不全、貧血和易發(fā)感染是骨髓瘤最常見和最主要的并發(fā)癥。本文重點介紹骨髓瘤最常見并發(fā)癥的最新病理生理和治療進展。

1 骨病

1.1 溶骨性骨病變

骨損害是由于成骨細胞功能受抑和破骨細胞功能增強，骨吸收增強，骨骼重建受到抑制，導致骨丟失增加，出現彌漫性骨質疏松和溶骨病變。骨髓瘤細胞與骨髓微環(huán)境相互作用在激活破骨細胞及抑制成骨細胞活性中起重要作用。IL-6、IL-1β、血管內皮生長因子、巨噬細胞炎癥蛋白-1α、骨保護素、NF-κB受體活化因子（receptor activator of NFκB，RANK）及其配體（RANKL）等細胞因子均參與骨髓瘤骨病的發(fā)生，這些因子能夠激活破骨細胞，導致骨質疏松、骨質破壞。DKK-1、IL-3和IL-7能抑制MM患者成骨細胞活性。反映成骨作用的骨鈣素和骨特異性的堿性磷酸酶無升高，骨損害部位及其附近均無骨再生現象。骨病是多發(fā)性骨髓瘤的重要表現特點，80%-90%骨髓瘤患者會發(fā)生包括骨痛、溶骨病變、高鈣血癥、病理性骨折和脊髓壓迫在內的骨骼相關并發(fā)癥。

1.2 雙膦酸鹽抑制溶骨

雙膦酸鹽可有效抑制骨質吸收，但不影響骨組織鈣化。氯膦酸鹽、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸都能夠延遲和減低骨髓瘤的骨損害，減輕骨痛，提高日?；顒幽芰蜕钯|量。靜脈注射帕米膦酸二鈉、唑來膦酸或口服氯膦酸鹽是最常使用的的治療方案[1]。雙膦酸鹽的安全性和耐受性良好，但罕見嚴重的腎損害和下頜骨壞**。為降低雙膦酸鹽相關的下頜骨壞**，應將靜脈注射雙膦酸鹽限制在每月1次，共1-2年[2]；如骨髓瘤和有癥狀的骨損害不能得到有效控制，應在利益大于風險的情況下，才可以對MM患者進行個體化的長期使用雙膦酸鹽。使用雙膦酸鹽治療之前，應對患者進行全面的牙科檢查及必要的治療；在使用雙膦酸鹽過程中，應避免創(chuàng)傷性的牙科治療，如有需要，應停止雙膦酸鹽[3]。發(fā)生下頜骨壞**后，應停止雙膦酸鹽治療，如需繼續(xù)使用，應仔細評估風險和利益。經過有效的治療約2/3雙膦酸鹽相關下頜骨壞**患者缺損的粘膜可以治愈[4]。

1.3 高鈣血癥的治療

約15%的骨髓瘤患者會發(fā)生高鈣血癥，主要是由于骨丟失的增加和腎功能損傷所致。雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，但其降低血鈣的最大作用需兩天以上的時間。因此，嚴重和癥狀性的高鈣血癥需要其他治療措施，包括靜脈注射生理鹽水、袢利尿藥和大劑量類固醇的應用，也可以聯合降鈣素?？焖俚目构撬枇鲋委熞彩侵委煾哜}血癥的重要措施。

1.4 骨痛和椎骨骨折的治療

60%-80%的骨髓瘤患者因溶骨性骨損傷、病理性骨折或漿細胞瘤壓迫等誘發(fā)疼痛。撲熱息痛等非甾體類抗炎藥（NSAID）不宜用于骨痛的治療，應使用溫和或強效的阿片樣藥物對骨髓瘤患者的疼痛進行有效控制。對鎮(zhèn)痛缺乏反應的骨損傷可以進行局部放療，但是，放射治療不能增加骨強度，在放射區(qū)域會產生**性的骨髓損傷。經皮椎體成形術能立即緩解疼痛和增強錐體強度，但不能恢復錐體高度，這一過程常易發(fā)生骨水泥外滲。球囊后凸成形術可作為經皮椎體成形術的安全替代治療，能降低骨水泥外滲風險，恢復錐體塌陷的高度[5]。

1.5 骨病治療新方法

RANKL與破骨細胞上的RNAK結合后促進破骨細胞的分化、成熟及增強其活性，是調節(jié)破骨細胞骨吸收的關鍵因子，是潛在的治療靶點。狄諾塞麥（denosumab）是RANKL的完全人單克隆抗體，是期望治療骨髓瘤骨病的新藥[6]。硼替佐米、沙利度胺和來那度胺能通過部分降低RANKL生成，抑制破骨細胞生成，此外，硼替佐米能通過**成骨細胞，調節(jié)骨代謝。硼替佐米治療過程中，骨堿性磷酸酶增加，Wnt通路抑制因子DKK-1表達迅速減低。大樣本Ⅲ期VISTA臨床試驗中，與馬法蘭和強的松（MP）組相比，MP聯合硼替佐米（V）組骨損害較輕，進展較慢，對后續(xù)放射治療和雙膦酸鹽治療需要較少，而且，只有VMP組出現了與疾病反應無關的具有放射線證據的骨愈合。

2 腎病

2.1 腎功能損害

由于漿細胞異常增生，產生過多的游離輕鏈，由腎小球濾過，在近端腎小管重吸收、遠端腎小管濃縮，達到一定的濃度后可以在腎小管內凝聚，形成管型，堵塞腎小管。另外，輕鏈在近曲小管重吸收后，在溶酶體內降解后可產生毒性，引起腎小管損害。多發(fā)性骨髓瘤患者多存在高鈣血癥，鈣沉積在腎間質和腎小管，可加重輕鏈引起的腎小管病變。腎功能不全在脫水、高粘滯血癥和腎毒性藥物使用的情況下會進一步惡化。腎衰竭是骨髓瘤的重要并發(fā)癥，與早期病**率增加有關，需要及時和適宜的干預治療。

2.2 支持治療

糾正和去除任何加重多發(fā)性骨髓瘤腎病進展的誘發(fā)因素是治療的首要原則。腎的支持治療包括充分水化，處理高鈣血癥，避免使用NSAID、氨基糖甙類和靜脈造影劑之類的腎毒性藥物[7]。腎功能不全也需要限制雙膦酸鹽的使用劑量。腎損傷越嚴重，持續(xù)的時間越長，腎功能完全恢復的幾率就越低。

2.3抗骨髓瘤治療

除了支持治療以外，及時、高效的抗骨髓瘤治療也是糾正腎功能不全的關鍵。以沙利度胺、來那度胺和硼替佐米為基礎的聯合治療已經取代了傳統的化療。沙利度胺不是通過腎代謝，不需要減少使用劑量，但是來那度胺通過腎進行代謝，為避免血液毒性，需要根據肌酐清除情況減量使用[8]。硼替佐米的代謝與肌酐清除無關，沒有腎**性。硼替佐米不但能夠快速降低有毒的單克隆輕鏈，而且能減少NF-κB介導的腎小管炎癥[9]。因此，以硼替佐米為基礎的治療措施是骨髓瘤腎衰竭的最優(yōu)治療方案。

2.4血漿置換

為減輕血漿中的輕鏈濃度，降低其對腎臟的毒性，可以利用血漿置換清除游離的輕鏈。但目前還沒有針對血漿置換的前瞻性隨機試驗研究。最近，可以清除循環(huán)輕鏈的專用血液透析膜可以獲得使用，前瞻性隨機試驗評價這種膜能否聯合硼替佐米為基礎的治療方案幫助腎臟功能恢復的研究正在進行中 [10]。

3 感染

由于缺乏免疫活性的異常球蛋白分泌增多，而正常免疫球蛋白減少，故易發(fā)生感染。如呼吸道、泌尿道的感染、敗血癥、帶狀皰疹等。在病程的晚期，感染是主要的致**原因。對合并中性粒細胞缺乏的患者，可聯合G-CSF進行治療?？梢远虝菏褂梅Z酮類抗生素預防感染，對高風險患者使用磺胺甲基異惡唑甲氧芐啶片預防肺孢子蟲病[11]。對于多克隆IgG濃度較低、復發(fā)或嚴重感染的患者，可以每月靜脈注射免疫球蛋白預防感染。帶狀皰疹**激活是硼替佐米為基礎治療骨髓瘤的常見并發(fā)癥，可以用抗**措施進行預防[12]。

4 貧血

在初診患者貧血的發(fā)生率達20%-60%，隨著疾病的進展，幾乎所有患者最終均出現貧血。MM所致貧血通常也是正細胞正色素性貧血，其主要原因為大量的骨髓腔被骨髓瘤細胞侵占紅系生成受抑，腎功能受損，化療引起的骨髓抑制及伴發(fā)的自身免疫性溶血、出血等。紅細胞生成**劑（EPO）能增加血紅蛋白濃度，減少為提高生活質量而必需的輸血。血紅蛋白濃度低于10-11g/dl時，可以使用EPO，對鐵缺乏的患者需補充鐵劑。最近，對EPO副作用和其對生存率的潛在不利影響受到關注，降低了其在腫瘤治療中使用的積極性[13]。EPO聯合來那度胺類的免疫調節(jié)劑會增加靜脈血栓的風險，故二者聯合使用時應進行血栓預防 [14]。

5 周圍**變

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生周圍**變的機制主要有骨損傷對神經或神經根的機械性壓迫，病理性骨折，軟組織漿細胞瘤，免疫機制，淀粉樣蛋白沉積和抗骨髓瘤治療。超過20%新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤具有輕度運動感覺性軸索型**。應用包括皮膚活檢檢測皮內大和小神經纖維的神經生理方法，發(fā)現周圍**變發(fā)生率可高達54%[15]。

6 少見并發(fā)癥

6.1 漿細胞瘤

漿細胞瘤是軟組織漿細胞腫瘤，可為單發(fā)或多發(fā)，骨髓中可存在或不存在單克隆漿細胞。單發(fā)性漿細胞瘤起源于骨組織內，好發(fā)于中軸骨，或者出現于骨外部位，主要是頭部或頸部。單發(fā)性漿細胞瘤患者中，25%-70%患者血清或尿中可發(fā)現M蛋白，髓外表現非常低，但可檢測游離輕鏈以提高檢出水平。局部放射治療可以較好控制單發(fā)性漿細胞瘤，達到5cm的腫瘤需要40Gy左右的劑量，而對體積較大、復發(fā)或額外損傷的腫瘤需要系統性的放療[16]。大劑量的預處理治療或高侵襲性的患者易進展為髓外漿細胞瘤。

6.2 漿細胞白血病

漿細胞白血病是以外周血和骨髓中漿細胞明顯增多為其特征，大多漿細胞白血病為多發(fā)性骨髓瘤的終末期表現之一，其特征是外周血漿細胞數量大于2×109/L或循環(huán)漿細胞大于20%。原發(fā)性漿細胞白血病占多發(fā)性骨髓瘤患者中的2%-4%，但繼發(fā)性漿細胞白血病較為常見，是復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的終末期。針對多發(fā)性髓外漿細胞瘤和漿細胞白血病需要使用含新藥的聯合治療，對條件合適患者要進行異基因骨髓移植。

6.3 高粘滯綜合征

高粘滯綜合征是指血液粘稠度顯著增加而引起血液流體動力學的抵抗增加出現的一系列特有的臨床癥狀，表現為因眼底靜脈擴展、局限性狹窄、出血及滲出，引起視力障礙；頭暈、眼花、耳聾、手足麻木及意識障礙；可出現心、肺、腎功能的異常和雷諾現象等。高粘滯綜合征在多發(fā)性骨髓瘤患者中的發(fā)生率約為2%-6%，但發(fā)生于10%-20%的Waldenstrom巨球蛋白血癥的病人[17]。血漿置換聯合抗骨髓瘤治療是治療高粘滯綜合征的最優(yōu)選擇。IgM型骨髓瘤非常少，但其發(fā)生高粘滯血癥和周圍**變的幾率較高，限制了沙利度胺和硼替佐米等有神經毒性藥物的使用。

6.4 AL型淀粉樣變性

淀粉樣物質是一種纖維蛋白樣的物質，它能夠沉積在不同組織，可以通過剛果紅染色檢測。系統性AL淀粉樣變性診斷的平均年齡為65歲，臨床表現根據受累主要臟器的不同而有很大差異。患有骨髓瘤相關的AL型淀粉樣變性的病人，預后更差。馬法蘭和強的松一直是主要治療藥物，但是結果并不令人滿意。干細胞移植對這種病人有益處，但廣泛的心臟或多器官受累的患者不適用這種治療。目前，新藥已經證實對骨髓瘤和原發(fā)性AL型淀粉樣變性具有好的療效，這為骨髓瘤相關的AL型淀粉樣變性的治療找到了希望。

小編綜合來說，僅僅抗骨髓瘤治療往往是不夠的，支持治療在骨髓瘤的治療過程中具有重要的作用。優(yōu)化的支持治療，能減少骨髓瘤相關并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存質量，為抗骨髓瘤治療創(chuàng)造條件。

參 考 文 獻

[1] Terpos E, Sezer O, Croucher PI, et al. The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Ann Oncol, 2009, 20(8):1303-1317.

[2] Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc, 2006, 81(8): 1047-1053.

[3] Colella G, Campisi G, Fusco V. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper: Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws-2009 update: the need to refine the BRONJ definition. J Oral Maxillofac Surg, 2009, 67(12):2698-2699.

[4] Badros A, Terpos E, Katodritou E, et al. Natural history of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol, 2008, 26(36):5904-5909.

[5] Dudeney S, Lieberman IH, Reinhardt MK, et al. Kyphoplasty in the treatment of osteolytic vertebral compression fractures as a result of multiple myeloma. J Clin Oncol, 2002, 20(9):2382-2387.

[6] Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neopla**s after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol, 2009, 27(10):1564-1571.

[7] Dimopoulos MA, Kastritis E, Rosinol L, et al. Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia, 2008, 22(8):1485-1493.

[8] Niesvizky R, Naib T, Christos PJ, et al. Lenalidomide-induced myelosuppression is associated with renal dysfunction: a**erse events evaluation of treatment-na?ve patients undergoing front-line lenalidomide and dexamethasone therapy. Br J Haematol, 2007, 138(5):640-643.

[9] Ludwig H, Drach J, Graf H, et al. Reversal of acute renal failure by bortezomib-based chemotherapy in patients with multiple myeloma. Haematologica, 2007, 92(10): 1411-1414.

[10] Hutchison CA, Bradwell AR, Cook M, et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4(4):745-754.

[11] Nucci M, Anaissie E. Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents. Clin Infect Dis, 2009, 49(8):1211-1225.

[12] Chanan-Khan A, Sonneveld P, Schuster MW, et al. **ysis of herpes zoster events among bortezomib-treated patients in the phase III APEX study. J Clin Oncol, 2008, 26(29):4784-4790.

[13] Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, et al. Recombinant human erythropoiesis- stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-**ysis of randomised trials. Lancet, 2009, 373(9674): 1532-1542.

[14] Menon SP, Rajkumar SV, Lacy M, et al. Thromboembolic events with lenalidomide-based therapy for multiple myeloma. Cancer, 2008, 112(7):1522-1528.

[15] Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, et al. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma: efficacy, characterization of peripheral neuropathy, and molecular correlations with response and neuropathy. J Clin Oncol, 2009, 27(21): 3518-3525.

[16] Soutar R, Lucraft H, Jackson G, et al. Guidelines on the diagnosis and management of solitary pla**acytoma of bone and solitary extramedullary pla**acytoma. Br J Haematol, 2004, 124(6):717-726.

[17] Mehta J, Singhal S. Hyperviscosity syndrome in pla**a cell dyscrasias. Semin Thromb Hemost, 2003, 29(5):467-471.

拓展知識：

前沿拓展：

ca1571

請問你說的這個是你上qq的時候別人給你發(fā)過來的嗎？ 如果是 那么這個可能是圖片的代碼

#「閃光時刻」主題征文 二期#

多發(fā)性骨髓瘤（multiple meyloma，MM）是漿細胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞，骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白，游離輕鏈隨尿液排出，病人常伴有貧血、腎衰竭和骨髓瘤髓外侵潤所致的各種損害。骨病、高鈣血癥、腎功能不全、貧血和易發(fā)感染是骨髓瘤最常見和最主要的并發(fā)癥。本文重點介紹骨髓瘤最常見并發(fā)癥的最新病理生理和治療進展。

1 骨病

1.1 溶骨性骨病變

骨損害是由于成骨細胞功能受抑和破骨細胞功能增強，骨吸收增強，骨骼重建受到抑制，導致骨丟失增加，出現彌漫性骨質疏松和溶骨病變。骨髓瘤細胞與骨髓微環(huán)境相互作用在激活破骨細胞及抑制成骨細胞活性中起重要作用。IL-6、IL-1β、血管內皮生長因子、巨噬細胞炎癥蛋白-1α、骨保護素、NF-κB受體活化因子（receptor activator of NFκB，RANK）及其配體（RANKL）等細胞因子均參與骨髓瘤骨病的發(fā)生，這些因子能夠激活破骨細胞，導致骨質疏松、骨質破壞。DKK-1、IL-3和IL-7能抑制MM患者成骨細胞活性。反映成骨作用的骨鈣素和骨特異性的堿性磷酸酶無升高，骨損害部位及其附近均無骨再生現象。骨病是多發(fā)性骨髓瘤的重要表現特點，80%-90%骨髓瘤患者會發(fā)生包括骨痛、溶骨病變、高鈣血癥、病理性骨折和脊髓壓迫在內的骨骼相關并發(fā)癥。

1.2 雙膦酸鹽抑制溶骨

雙膦酸鹽可有效抑制骨質吸收，但不影響骨組織鈣化。氯膦酸鹽、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸都能夠延遲和減低骨髓瘤的骨損害，減輕骨痛，提高日常活動能力和生活質量。靜脈注射帕米膦酸二鈉、唑來膦酸或口服氯膦酸鹽是最常使用的的治療方案[1]。雙膦酸鹽的安全性和耐受性良好，但罕見嚴重的腎損害和下頜骨壞**。為降低雙膦酸鹽相關的下頜骨壞**，應將靜脈注射雙膦酸鹽限制在每月1次，共1-2年[2]；如骨髓瘤和有癥狀的骨損害不能得到有效控制，應在利益大于風險的情況下，才可以對MM患者進行個體化的長期使用雙膦酸鹽。使用雙膦酸鹽治療之前，應對患者進行全面的牙科檢查及必要的治療；在使用雙膦酸鹽過程中，應避免創(chuàng)傷性的牙科治療，如有需要，應停止雙膦酸鹽[3]。發(fā)生下頜骨壞**后，應停止雙膦酸鹽治療，如需繼續(xù)使用，應仔細評估風險和利益。經過有效的治療約2/3雙膦酸鹽相關下頜骨壞**患者缺損的粘膜可以治愈[4]。

1.3 高鈣血癥的治療

約15%的骨髓瘤患者會發(fā)生高鈣血癥，主要是由于骨丟失的增加和腎功能損傷所致。雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，但其降低血鈣的最大作用需兩天以上的時間。因此，嚴重和癥狀性的高鈣血癥需要其他治療措施，包括靜脈注射生理鹽水、袢利尿藥和大劑量類固醇的應用，也可以聯合降鈣素。快速的抗骨髓瘤治療也是治療高鈣血癥的重要措施。

1.4 骨痛和椎骨骨折的治療

60%-80%的骨髓瘤患者因溶骨性骨損傷、病理性骨折或漿細胞瘤壓迫等誘發(fā)疼痛。撲熱息痛等非甾體類抗炎藥（NSAID）不宜用于骨痛的治療，應使用溫和或強效的阿片樣藥物對骨髓瘤患者的疼痛進行有效控制。對鎮(zhèn)痛缺乏反應的骨損傷可以進行局部放療，但是，放射治療不能增加骨強度，在放射區(qū)域會產生**性的骨髓損傷。經皮椎體成形術能立即緩解疼痛和增強錐體強度，但不能恢復錐體高度，這一過程常易發(fā)生骨水泥外滲。球囊后凸成形術可作為經皮椎體成形術的安全替代治療，能降低骨水泥外滲風險，恢復錐體塌陷的高度[5]。

1.5 骨病治療新方法

RANKL與破骨細胞上的RNAK結合后促進破骨細胞的分化、成熟及增強其活性，是調節(jié)破骨細胞骨吸收的關鍵因子，是潛在的治療靶點。狄諾塞麥（denosumab）是RANKL的完全人單克隆抗體，是期望治療骨髓瘤骨病的新藥[6]。硼替佐米、沙利度胺和來那度胺能通過部分降低RANKL生成，抑制破骨細胞生成，此外，硼替佐米能通過**成骨細胞，調節(jié)骨代謝。硼替佐米治療過程中，骨堿性磷酸酶增加，Wnt通路抑制因子DKK-1表達迅速減低。大樣本Ⅲ期VISTA臨床試驗中，與馬法蘭和強的松（MP）組相比，MP聯合硼替佐米（V）組骨損害較輕，進展較慢，對后續(xù)放射治療和雙膦酸鹽治療需要較少，而且，只有VMP組出現了與疾病反應無關的具有放射線證據的骨愈合。

2 腎病

2.1 腎功能損害

由于漿細胞異常增生，產生過多的游離輕鏈，由腎小球濾過，在近端腎小管重吸收、遠端腎小管濃縮，達到一定的濃度后可以在腎小管內凝聚，形成管型，堵塞腎小管。另外，輕鏈在近曲小管重吸收后，在溶酶體內降解后可產生毒性，引起腎小管損害。多發(fā)性骨髓瘤患者多存在高鈣血癥，鈣沉積在腎間質和腎小管，可加重輕鏈引起的腎小管病變。腎功能不全在脫水、高粘滯血癥和腎毒性藥物使用的情況下會進一步惡化。腎衰竭是骨髓瘤的重要并發(fā)癥，與早期病**率增加有關，需要及時和適宜的干預治療。

2.2 支持治療

糾正和去除任何加重多發(fā)性骨髓瘤腎病進展的誘發(fā)因素是治療的首要原則。腎的支持治療包括充分水化，處理高鈣血癥，避免使用NSAID、氨基糖甙類和靜脈造影劑之類的腎毒性藥物[7]。腎功能不全也需要限制雙膦酸鹽的使用劑量。腎損傷越嚴重，持續(xù)的時間越長，腎功能完全恢復的幾率就越低。

2.3抗骨髓瘤治療

除了支持治療以外，及時、高效的抗骨髓瘤治療也是糾正腎功能不全的關鍵。以沙利度胺、來那度胺和硼替佐米為基礎的聯合治療已經取代了傳統的化療。沙利度胺不是通過腎代謝，不需要減少使用劑量，但是來那度胺通過腎進行代謝，為避免血液毒性，需要根據肌酐清除情況減量使用[8]。硼替佐米的代謝與肌酐清除無關，沒有腎**性。硼替佐米不但能夠快速降低有毒的單克隆輕鏈，而且能減少NF-κB介導的腎小管炎癥[9]。因此，以硼替佐米為基礎的治療措施是骨髓瘤腎衰竭的最優(yōu)治療方案。

2.4血漿置換

為減輕血漿中的輕鏈濃度，降低其對腎臟的毒性，可以利用血漿置換清除游離的輕鏈。但目前還沒有針對血漿置換的前瞻性隨機試驗研究。最近，可以清除循環(huán)輕鏈的專用血液透析膜可以獲得使用，前瞻性隨機試驗評價這種膜能否聯合硼替佐米為基礎的治療方案幫助腎臟功能恢復的研究正在進行中 [10]。

3 感染

由于缺乏免疫活性的異常球蛋白分泌增多，而正常免疫球蛋白減少，故易發(fā)生感染。如呼吸道、泌尿道的感染、敗血癥、帶狀皰疹等。在病程的晚期，感染是主要的致**原因。對合并中性粒細胞缺乏的患者，可聯合G-CSF進行治療?？梢远虝菏褂梅Z酮類抗生素預防感染，對高風險患者使用磺胺甲基異惡唑甲氧芐啶片預防肺孢子蟲病[11]。對于多克隆IgG濃度較低、復發(fā)或嚴重感染的患者，可以每月靜脈注射免疫球蛋白預防感染。帶狀皰疹**激活是硼替佐米為基礎治療骨髓瘤的常見并發(fā)癥，可以用抗**措施進行預防[12]。

4 貧血

在初診患者貧血的發(fā)生率達20%-60%，隨著疾病的進展，幾乎所有患者最終均出現貧血。MM所致貧血通常也是正細胞正色素性貧血，其主要原因為大量的骨髓腔被骨髓瘤細胞侵占紅系生成受抑，腎功能受損，化療引起的骨髓抑制及伴發(fā)的自身免疫性溶血、出血等。紅細胞生成**劑（EPO）能增加血紅蛋白濃度，減少為提高生活質量而必需的輸血。血紅蛋白濃度低于10-11g/dl時，可以使用EPO，對鐵缺乏的患者需補充鐵劑。最近，對EPO副作用和其對生存率的潛在不利影響受到關注，降低了其在腫瘤治療中使用的積極性[13]。EPO聯合來那度胺類的免疫調節(jié)劑會增加靜脈血栓的風險，故二者聯合使用時應進行血栓預防 [14]。

5 周圍**變

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生周圍**變的機制主要有骨損傷對神經或神經根的機械性壓迫，病理性骨折，軟組織漿細胞瘤，免疫機制，淀粉樣蛋白沉積和抗骨髓瘤治療。超過20%新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤具有輕度運動感覺性軸索型**。應用包括皮膚活檢檢測皮內大和小神經纖維的神經生理方法，發(fā)現周圍**變發(fā)生率可高達54%[15]。

6 少見并發(fā)癥

6.1 漿細胞瘤

漿細胞瘤是軟組織漿細胞腫瘤，可為單發(fā)或多發(fā)，骨髓中可存在或不存在單克隆漿細胞。單發(fā)性漿細胞瘤起源于骨組織內，好發(fā)于中軸骨，或者出現于骨外部位，主要是頭部或頸部。單發(fā)性漿細胞瘤患者中，25%-70%患者血清或尿中可發(fā)現M蛋白，髓外表現非常低，但可檢測游離輕鏈以提高檢出水平。局部放射治療可以較好控制單發(fā)性漿細胞瘤，達到5cm的腫瘤需要40Gy左右的劑量，而對體積較大、復發(fā)或額外損傷的腫瘤需要系統性的放療[16]。大劑量的預處理治療或高侵襲性的患者易進展為髓外漿細胞瘤。

6.2 漿細胞白血病

漿細胞白血病是以外周血和骨髓中漿細胞明顯增多為其特征，大多漿細胞白血病為多發(fā)性骨髓瘤的終末期表現之一，其特征是外周血漿細胞數量大于2×109/L或循環(huán)漿細胞大于20%。原發(fā)性漿細胞白血病占多發(fā)性骨髓瘤患者中的2%-4%，但繼發(fā)性漿細胞白血病較為常見，是復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的終末期。針對多發(fā)性髓外漿細胞瘤和漿細胞白血病需要使用含新藥的聯合治療，對條件合適患者要進行異基因骨髓移植。

6.3 高粘滯綜合征

高粘滯綜合征是指血液粘稠度顯著增加而引起血液流體動力學的抵抗增加出現的一系列特有的臨床癥狀，表現為因眼底靜脈擴展、局限性狹窄、出血及滲出，引起視力障礙；頭暈、眼花、耳聾、手足麻木及意識障礙；可出現心、肺、腎功能的異常和雷諾現象等。高粘滯綜合征在多發(fā)性骨髓瘤患者中的發(fā)生率約為2%-6%，但發(fā)生于10%-20%的Waldenstrom巨球蛋白血癥的病人[17]。血漿置換聯合抗骨髓瘤治療是治療高粘滯綜合征的最優(yōu)選擇。IgM型骨髓瘤非常少，但其發(fā)生高粘滯血癥和周圍**變的幾率較高，限制了沙利度胺和硼替佐米等有神經毒性藥物的使用。

6.4 AL型淀粉樣變性

淀粉樣物質是一種纖維蛋白樣的物質，它能夠沉積在不同組織，可以通過剛果紅染色檢測。系統性AL淀粉樣變性診斷的平均年齡為65歲，臨床表現根據受累主要臟器的不同而有很大差異?；加泄撬枇鱿嚓P的AL型淀粉樣變性的病人，預后更差。馬法蘭和強的松一直是主要治療藥物，但是結果并不令人滿意。干細胞移植對這種病人有益處，但廣泛的心臟或多器官受累的患者不適用這種治療。目前，新藥已經證實對骨髓瘤和原發(fā)性AL型淀粉樣變性具有好的療效，這為骨髓瘤相關的AL型淀粉樣變性的治療找到了希望。

小編綜合來說，僅僅抗骨髓瘤治療往往是不夠的，支持治療在骨髓瘤的治療過程中具有重要的作用。優(yōu)化的支持治療，能減少骨髓瘤相關并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存質量，為抗骨髓瘤治療創(chuàng)造條件。

參 考 文 獻

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拓展知識：